PARK2 enhancement is able to compensate mitophagy alterations found in sporadic Alzheimer's disease
La Dra. Vega García-Escudero, junto con el grupo del Prof. Jesús Ávila, ha publicado un trabajo en Human Molecular Genetics sobre la disfunción en el proceso de reciclaje de las mitocondrias en la enfermedad de Alzheimer de etiología esporádica. Diversos estudios habían descrito alteraciones en las mitocondrias en fibroblastos y cerebros de pacientes de Alzheimer esporádico. Este trabajo encabezado por la Dra. Patricia Martín-Maestro va más allá demostrando que en fibroblastos obtenidos de biopsias de piel de estos pacientes existe un fallo funcional de las mitocondrias, ya que éstas muestran un enlentecimiento en la recuperación de su potencial de membrana tras un daño. Esto está acompañado de anomalías en los lisosomas y en el proceso de autofagia que conllevan a la acumulación de proteínas oxidadas y ubiquitinadas. Los autores demuestran que hay un defecto en el reciclaje de las mitocondrias por autofagia o mitofagia, debido a una disminución de los niveles de una de las principales proteínas implicadas en el proceso, PARK2, y una insuficiente inducción de vesículas autofágicas. Esto provoca la acumulación de mitocondrias no funcionales marcadas por PINK1. Además, estos fibroblastos presentan un incremento anormal de los niveles de la forma truncada de PINK1 (Δ1-PINK1) que puede secuestrar a PARK2 en el citoplasma impidiendo su translocación a la mitocondria y, por tanto, el proceso de mitofagia. Estas alteraciones fueron encontradas también en muestras de hipocampo de pacientes de Alzheimer esporádico confirmando que los fibroblastos pueden recapitular la patología existente en el cerebro en la enfermedad. Por último, los autores proponen una estrategia terapéutica basada en la sobreexpresión de PARK2 mediante vectores lentivirales corroborando que era capaz de revertir todas las anomalías encontradas en estos fibroblastos. Este trabajo ha demostrado que la disfunción en mitofagia debería considerarse un nuevo marcador de la enfermedad de Alzheimer esporádico y ha validado el uso de fibroblastos como modelo de la enfermedad.
Figura: Esquema de las alteraciones en mitofagia encontradas en Alzheimer esporádico cuando la mitocondria se encuentra funcional (en amarillo) o cuando pierde su potencial de membrana (en azul).